研究背景

近年来，组织微环境的力学特性与信号通路对癌症发展的影响备受关注。《Tissue Mechanics and Hedgehog Signaling Crosstalk as a Key Epithelial–Stromal Interplay in Cancer Development》探讨了基质刚性与Hedgehog (Hh) 信号通路在上皮与基质间的相互作用中如何共同促进癌症发生。

文献摘要

通过细胞和基质的化学机械线索，上皮细胞与基质之间的相互作用推动了癌症的发展。潜在恶性组织中组织硬度的升高表明基质硬度与肿瘤生长增强之间存在联系。本研究采用慢性口腔/食道损伤和癌症模型，证明上皮细胞与基质间通过基质硬度和刺猬（Hh）信号的相互作用是癌症发展的关键因素。上皮细胞与成纤维细胞积极互动，在癌前病变阶段交换机械反应信号。具体来说，上皮细胞释放 Sonic Hh，激活成纤维细胞产生基质蛋白和重塑酶，导致组织变硬。随后，与硬化组织相邻的基底上皮细胞开始增殖，并发生上皮到间质的转变，获得迁移和侵袭特性，从而促进肿瘤的侵袭性生长。值得注意的是，由肌动蛋白细胞骨架张力机械激活的致癌基因 GLI2 的转录组程序支配着这一过程，阐明了非经典 GLI2 激活在协调上皮细胞增殖和间质转化中的关键作用。此外，针对组织僵化的药物干预被证明对减缓癌症进展非常有效。这些发现强调了上皮细胞与基质通过化学机械（Hh-僵化）信号相互作用对癌症发展的影响，并表明以组织僵化为靶点有望成为一种破坏化学机械反馈的策略，从而实现有效的癌症治疗。

研究成果

1.基质刚性与肿瘤发生的关联

组织基质的刚性增强显著促进了上皮细胞的增殖和上皮-间质转化 (EMT)，并使其获得迁移与侵袭能力。

这种现象通过Hedgehog (Hh) 信号途径中的非经典GLI2激活机制介导。

2. Hh信号通路的作用机制

SHH分子由受损上皮细胞分泌，激活成纤维细胞转化为癌症相关成纤维细胞 (CAFs)，后者产生胶原蛋白和LOX酶，导致基质硬化。

基质刚性通过RhoA/ROCK/MLC轴增强上皮细胞骨架张力，进而激活GLI2的核转位。

3.动物模型实验结果

在慢性口腔/食管损伤模型中，组织硬化和Hh信号的协同作用显著促进了癌前病变（如白斑）的进展，并最终导致肿瘤侵袭。

使用LOX抑制剂软化基质能够显著减缓舌癌和食管癌的发生发展。

4.基因组和转录组分析

单细胞转录组和空间转录组分析表明，GLI2表达的上皮细胞表现出癌细胞特征，包括增殖、EMT和侵袭性基因的上调。

上皮与基质之间通过胶原和TGF-β信号实现强烈的化学-机械信号交流，为癌前病变微环境的形成提供了基础。

5.临床关联

OSCC患者样本分析证实，核内GLI2表达与基质硬化显著相关，并与肿瘤侵袭能力增强密切相关。

研究结论

基质刚性与Hh信号通路的协同作用是肿瘤微环境中驱动癌前病变向侵袭性癌症发展的关键机制。软化基质或干预非经典Hh信号可作为潜在的治疗策略，用于抑制癌症发生与发展。

研究意义

该研究首次系统揭示了基质力学与Hh信号的交叉对话如何通过机械和生化信号协同促进肿瘤发展。这一发现提供了通过软化基质抑制Hh信号途径的新策略，为癌症治疗方案的开发提供了重要参考。

设备应用

集体迁移试验：将 HSC3 细胞培养在软性（5 kPa）和硬性（20 kPa）MeHA 水凝胶上 24 小时，无论是否经过 GANT61（15 × 10-6 m）处理。细胞用 PBS 冲洗，然后换成含 1% FBS 和 10 μg mL-1 丝裂霉素 C 的培养基。

使用 JuLI Stage活细胞实时成像分析系统在20X物镜下，间隔每 20 分钟拍摄一次，总拍摄 18 小时长时程延时图像，并通过JuLI STAT分析软件量化分析迁移速率。